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研究紹介 (Research, Исследования)

DNAチップを用いた生命現象の解明やテーラーメイド医療の研究

高橋研究室では、コンピューターを用いた解析により、生命現象の解明や、テーラーメイド医療に取り組んでいます。世の中には、様々な生物がいます。 例えば、パンを発酵させるたり、お酒を造るのに使う微生物である酵母、食糧問題で取り上げられているいろいろな植物、実験動物としてよく使われているマウス、そしてヒト、様々な生物から、 DNAチップや次世代シーケンサー(NGS)といった最新のバイオツールを用いることで、生体内の遺伝子の状態を測定することが出来ます。 生体内の状態として、一つの大きな指標になるのが、遺伝子の発現状態です。生物の遺伝子は、常に、活動しているわけではなく、必要な場所で必要なだけ活動しています。この活動を遺伝子発現と言います。例えば、体の皮膚と目では、全く機能は異なるため、全く異なる遺伝子が発現しているという事になります。これを調べるバイオツールがDNAチップやNGSです。DNAチップには、それぞれの生物ごとに、ほぼ全部の遺伝子を活動状態、つまり遺伝子発現を調べることができるツールで、そのために、それぞれのとても小さなスポットに、一つ一つの遺伝子を検出するための試薬がスポットされています。遺伝子が活動していれば強く光ります。一方、NGSは、塩基配列を決めることが出来る超高度な並列シーケンサーで、生物のゲノム配列は、もちろんのこと、DNAチップのように遺伝子の活性化状態を調べることができます。それぞれの生物は、遺伝子を数千から数万もっており、これは膨大なデータとなるので、人間が簡単には、解析・解釈することは大変です。そこで、コンピューターを用います。いろんな生物をこのDNAチップやNGSを用いて、遺伝子の状態を観測し、コンピューターを用いて解析することで、様々な生物の生命現象を明らかにしたり、ヒトの病気を解明したり、新しい薬を作ったり。個人個人に合わせた最適な治療を実現するためのテーラーメイド医療に応用したりすることが可能になります。
 
テーラーメイド医療に関する国立がん研究センターとの共同研究

当研究室では、新しい遺伝子スクリーニング手法として、大変優れた手法、改良Signal-to-noise法(S2N'法)の開発に成功しました (Bioinformatics, 2006 [PubMed])。この手法を、国立がん研究センターから提供された食道がん患者に応用することで、KRT7FOXA1といったがんの悪性度と関係する遺伝子の抽出することが出来ました。さらなる研究により、KRT7 は、予後診断マーカーとして優れていることが分かりました。また、FOXA1遺伝子は、KRT7と、LOXL2という遺伝子の制御していることが分かりました。このLOXL2遺伝子を標的として、治療を行うことで、がんを抑制できることも分かりました(Int. J. Oncol, 2010 [PubMed])。今後、LOXL2遺伝子を治療標的とした新しい抗がん剤の開発が可能になると期待されます。

 
ゲノムのダークマター 〜非コード領域〜

真核生物のmRNAの 5'非翻訳領域には、上流ORF (uORF) と呼ばれる小さなORFが存在する場合があります。その中で、uORFにコードされる新生ペプチドが自身を翻訳したリボソームに作用して翻訳制御に関与する例が報告されています。

共同研究

当研究室では、シロイヌナズナにおいて翻訳制御機能のあるuORFぺプチド(図参照)を新たに同定することを目的として、シロイヌナズナの5'非翻訳領域配列のデータベースからBLASTベースの網羅的uORF探索法(BLAST-based algorithm for identification of uORFs with conserved amino acid sequences: BAIUCAS)を、北海道大学と共同で開発しました(Bioinformatics, 2012 [PubMed])。

その結果、アミノ酸配列が植物間で広く保存されているuORFペプチドを新たに18個同定できました。このうち16個のuORFに関する翻訳制御機能については、北海道大学で実験的に検証を行ったところ、12個は、機能を持っていることが示唆されました。このうち、シロイヌナズナで5個 (Nucleic Acids Res., 2015 [PubMed]) とトマトで1個(Plant Biotechnol., 2015 [J-STAGE])については、詳細な機能解析を行っています。

現在は、植物だけで無く、動物の機能uORFの病気との関連について、解析しています。

共同研究
 
 
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